Presentamos la traducción de un artículo de Philip Cohen aparecido en New Scientist acerca de los origenes y los actuales estudios sobre las enfermedades priónicas.
Las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con una infección supuestamente causada por proteinas, que fueron conocidas por los grandes medios de comunicación por la epidemía de encelalopatia bovina espongiforme y la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, su variante en los humanos.
Traducción – Nuevas Enfermedades
Cuando las proteínas atacan – por Philip Cohen
La epidemia de encefalopatía bovina espongiforme (BSE, de sus siglas en inglés) acaecida en el Reino Unido resultó en un auténtico desastre. Esta devastó la industria del bovino, así como destruyó estándares de vida, dejando como consecuencias una terrible enfermedad en el seno de la población y costes cifrados en billones de libras procedentes del erario público.
Pero ante tal panorama, siempre brilló un rayo de esperanza para un pequeño grupo de bioquímicos. La BSE y su equivalente en humanos, la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (vCJD, de sus siglas en inglés), pertenecen a un oscuro grupo de enfermedades denominadas enfermedades priónicas (ver nota 1), transmitidas a través de un inconcebible mecanismo involucrando cambios protéicos conformacionales con el resultado de la formación de grumos en el cerebro. Sin la aparición de la BSE, la ciencia priónica hubiese probablemente permanecido en el trastero (…).
A día de hoy, cuando las autoridades estadounidenses se apresuran en la elaboración de un programa en la búsqueda de casos de BSE (ver nota 2) y la amenaza de una epidemia a nivel global se presenta cada vez más real, la ciencia priónica se encuentra en el candelero de la actualidad. En las fechas de mayor expansión de la epidemia en el Reino Unido existían múltiples incógnitas y controversias respecto a la enfermedad, sin dejar de lado la propia naturaleza de los priones mismos. Actualmente, nuevas visiones y conocimientos se están estableciendo torno a esas cuestiones, y podrían acelerar considerablemente los esfuerzos para confrontar los importantes retos derivados de la enfermedad, tales como la prevención de la transmisión a humanos, y quizás lo que es más importante, el descubrimiento de cómo evitar acontecer desastres similares en el futuro.
Distribución mundial de la encefalopatía bovina espongiforme, BSE. Fuente: OIE y New Scientist
Hace 22 años, Stanley Prusiner, científico de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), presentó al mundo una cuando menos cuestionable y controvertida propuesta. Los priones de Prusiner representan proteínas puras, completamente desprovistos de ADN-DNA, ARN-RNA ni ningún otro tipo de traza genética, supuestamente capacitados para la transmisión de enfermedades neuronales infecciosas tales como la BSE. Fue esta una muy heterodoxa idea (ver nota 3) que, para nada sorprendentemente, tomó mucho tiempo en calar entre la comunidad científica. Incluso la obtención del premio Nobel por parte de Prusiner en 1997 no acalló las voces de los escépticos con la propuesta.
El presente año, biólogos concentrados en la temática priónica obtuvieron su prueba definitiva, mostrando que una simple proteína puede exhibir todas las misteriosas habilidades de los priones. Exceptuando a un pequeño grupo de escépticos empedernidos, este hecho ha establecido de una vez por todas la existencia de agentes infecciosos de carácter exclusivamente protéico.
Como resultado (de las investigaciones), ha quedado establecido el marco científico adecuado para la confrontación de la próxima gran pregunta concerniente a la biología priónica: ¿cómo es posible que un mismo agente infeccioso proteíco sea capaz de existir en diferentes “estados“, cada uno de ellos provocando una enfermedad diferente?. Esta pregunta representa algo más que una mera cuestión académica. Guarda en su seno la llave para la explicación del porqué determinados priones son capaces de expandirse entre especies diferentes, mientras que otros aparentemente no lo hacen. Igualmente, la respuesta a dicha cuestión, puede ser capaz de mostrarnos cuán grande es el riesgo de la emergencia de las enfermedades provocadas por priones, como por ejemplo la caquexia crónica que afecta a alces y otros tipos de cérvidos.
Incluso para aquellos que postularon la teoria priónica, la existencia de diferentes “estados“ priónicos contradice el más popular modelo priónico, según el cual, los priones poseen una “identidad dual“, algo así como la historia del Dr Jekyll y Mr Hyde. La hipótesis de Prusiner se estableció en relacción a la proteína cerebral en mamíferos PrP (ver nota 1), involucrada en la BSE, CJD y en scrapie (término que podría traducirse como “tembleque“), homólogo ovino de la enfermedad. La proteína en cuestión, en su forma “buena“ (Jekyll), se presenta inocua en la superficie de las neuronas. Pero cuando la proteína sufre un cambio conformacional y se transforma en la forma priónica Mr Hyde, conduce a la conversión de cualquier Jekyll que se encuentra en su camino a un nuevo Mr Hyde, produciendo una mortífera reacción en cadena.
Nada de lo postulado en ese modelo otorga razones para pensar en la existencia de priones en múltiples “estados“, a pesar de que es exáctamente lo que parece suceder. Sin embargo, los investigadores han descubierto que cuando los priónes que provocan scrapie en ovejas son transmitidos entre ratones, estos se pueden clasificar en 20 “estados“ diferentes, cada uno de los cuáles posee un distinto período de incubación así como un diverso patrón de daño cerebral. Es más, biólogos que trabajan con levaduras han encontrado un comportamiento similar de los priones en dichos organismos. Los priones procedentes de levaduras se pueden designar como “débiles“ o “fuertes“ en base a su eficiencia a la hora de transformar a sus correligionarios Jekyll en la forma Mr Hyde.
Así pues los defensores de la teoria priónica poseen actualmente evidencias que deberían silenciar las voces escépticas. Parte de esas evidencias provienen de estudios en levaduras reportados por grupos de trabajo independientes, como por ejemplo el grupo de Chih-Yen King y Rubén Díaz Ávalos de la Universidad del estado de Florida en Tallahassee o el grupo liderado por Jonathan Weissman de la UCSF. El grupo de Weissman acaba de demostrar la posibilidad de sintetizar formas priónicas de la proteína de levadura Sup35, con la formación de grumos proteícos en tubos de ensayo. Estos priones, una vez inoculados en células de levadura produjeron la conversión de proteínas Sup35 “normales“ en sus equivalentes priónicos (…), (New Scientist, 5 Agosto 2000, pag. 11).
La prueba final
Mick Tuite, científico de la Universidad de Kent en Canterbury, Reino Unido, afirma: “Esta es la prueba final que corrobora la teoría priónica. Tomará un tiempo para otra gente la reproducción y verificación de los experimentos (aludidos arriba).“(…).
Sin embargo, no todo el mundo está de acuerdo. Laura Manuelidis de la Universidad de Yale, crítica con las teorías de Prusiner, argumenta que los experimentos llevados a cabo en levaduras nunca serán capaces de reproduccir las condiciones a las que los priones se ven sometidos en humanos. “Esos experimentos son muy relevantes para la comprensión de cómo las proteínas forman depósitos de amiloides (ver nota 4), pero dicen muy poco acerca de cómo los agentes infecciosos causan BSE o vCJD“. Para acallar las dudas, Manuelidis mantiene la necesidad de reportar mayores evidencias de la teoría priónica en mamíferos.
Depósitos de amiloides; representación esquemática de tejido cerebral sano (izquierda) y afectado por efermedad neurodegenerativa (derecha).
Recientemente, el grupo de trabajo de Prusiner informó de significativos progresos hacia esa meta. El grupo sintetizó amiloides de PrP producido en bacterias y posteriormente inyectó esos priones sintéticos en cerebros de ratón. El resultado: una enfermedad priónica que puede ser transmitida a otros animales (Science, vol. 305, pag. 673). Es más, los priones sintetizados en diversas sutiles maneras, causaron diferentes tipos de daños cerebrales, sugiriendo su comportamiento como diferentes “estados“ priónicos. Investigadores en priones deberán escrutar los resultados obtenidos para determinar si se encuentran ante la prueba definitiva de la teoría priónica.
Claramente, un mejor entendimiento de esos “estados“ priónicos puede tener un gran impacto práctico, dada la importancia para la salud pública de la cuestión. Por ejemplo, existen indicios de la aparición de una segunda forma de la enfermedad priónica en ganado vacuno (New Scientist, 7 Agosto 2004, pag. 37). Presumiblemente esta es causada por un “estado“ priónico diferente, si bien nadie sabe si tal enfermedad podría llegar a afectar a humanos.
Otra de las grandes cuestiones torno al asunto es la denominada barrera de especies, que aparentemente impide el salto de unas enfermedades priónicas, como por ejemplo scrapie, a humanos, pero que sin embargo permite la transmisión de otras, sea notablemente BSE aún en niveles reducidos. Siempre se ha asumido la existencia de algún tipo de diferencia fundamental entre priones procedentes de diversas especies, lo que impide la transformación entre ellos a formas infecciosas.
La investigación acerca de esos “estados“ priónicos procedentes de especies diferentes arroja nuevas luces sobre la cuestión. Fred Cohen, largo tiempo colaborador de Prusiner en la UCSF, ha descubierto “estados“ priónicos capaces de causar enfermedad en ratones tan lentamente que normalmente los animales mueren debido a otras causas (antes del desarrollo completo de la enfermedad priónica). Pero si se le permite al “estado“ priónico un tiempo necesario para su desarrollo, tras extraer suspensiones cerebrales de los ratones infectados y su inyección en otros ratones, la segunda generación (de los últimos ratones) desarrolla la enfermedad. Cohen afirma: “observando únicamente en una generación, se podría concluir la existencia de una poderosa barrera entre especies. Pero la diferencia es mucho más sutil“.
En otras palabras, no hay barrera de especies ninguna, simplemente ocurre que ciertos “estados“ priónicos actúan tan despacio que es imposible observar las consecuencias, (…), de esta manera se podrían explicar la gran diferencia en los tiempos de progresión de las enfermedades priónicas, variando entre pocos meses en ratones a décadas de incubación en humanos.
Todas las implicaciones posibles acerca de este tema son en gran medida preocupantes. Si ciertos “estados“ priónicos pueden saltar la barrera entre especies a mayor velocidad que otros, ¿se podría llegar a encontrar nuevas formas de BSE, caquexia crónica o incluso scrapie que fácilmente produzcan transformación de PrP humana a priones?. De momento no existen pruebas sobre la existencia de dichos “estados“. Según Byron Caughey, quién trabaja con priones en los laboratorios Rocky Mountain en Hamilton, Montana: “no obstante, es algo acerca de lo que deberíamos estar alerta y vigilantes“.
Nota 1; Prión; término derivado del inglés “proteinaceous infectious particles“. Proteínas sospechosas de ser el agente infeccioso causante de un largo número de enfermedades neurodegenerativas; entre ellas: BSE, scrapie “tembleque“ ovino, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, síndrome de Gerstamnn-Sträussler-Scheinker, encefalopatía transmisible en visón, caquexia degenerativa en cérvidos, y Kuru, esta última causada por prácticas caníbales en determinadas tribus de Nueva Guinea. Los priones representarían las partículas infecciosas transmisoras de la enfermedad entre células de un mismo organismo, así como entre diferentes animales. Un prión supondría pues la forma “maligna“ de la proteína PrPc (la c denota el témino cromosomal), producida en pequeñas cantidades por células esencialmente en tejido linfoide y nervioso.
Nota 2; las autoridades norteamericanas reportaron el primer caso de BSE en vacuno estadounidense en Diciembre del 2003 (New Scientist, 7 Agosto 2004, pag. 33).
Nota 3; hasta la aparición de las enfermedades priónicas, los agentes infecciosos de las enfermedades consistían exclusivamente en organismos «vivientes“, como por ejemplo hongos, bacterias o virus (para mayor información acerca de los virus: Nuevas epidemias para un nuevo siglo – por por David López Herráez), siempre disponiendo de material genético portador de la información para la producción de proteínas (para mayor información: El genoma que todos llevamos dentro – por David López Herráez).
Nota 4; Depósitos amiloides: precipitados químicos originados por acumulación de priones. Dichos acúmulos representan los grumos cerebrales observados en enfermedades neurodegenerativas y priónicas.
Artículo publicado en la revista New Scientist (http://www.newscientist.com), 7 Agosto 2004, bajo el título: “When proteins attack“, firmado por Philip Cohen.
Tradución y anotaciones por David López Herráez-Von Kayoyen. Heidelberg.
Incorporación – Redacción. Barcelona, 20 Noviembre 2004